El ADN de una persona es un libro de recetas para fabricar las proteínas imprescindibles para vivir, como la miosina de los músculos y la hemoglobina que transporta el oxígeno en la sangre. Un consorcio internacional de científicos ha anunciado este miércoles que por fin ha logrado leer la última página borrosa de ese libro de recetas: el hasta ahora ilegible cromosoma Y, involucrado en la determinación del sexo masculino, en la producción de espermatozoides y, cuando hay fallos, en graves enfermedades, como el cáncer. El avance, que ha requerido más de 30 años de trabajo, se publica este miércoles en la revista Nature, vitrina de la mejor ciencia mundial.
El desafío era monumental. La tecnología actual no permite leer del tirón todo el ADN de una persona —su genoma—, así que los investigadores tienen que descifrar millones de pequeños fragmentos desordenados y luego ensamblarlos. Es como reconstruir un texto de más de 3.000 millones de letras a partir de frases y párrafos descolocados. El cromosoma Y apenas tiene 62 millones de letras (el 2% del total), pero la dificultad era endiablada porque su estructura es muy confusa, plagada de tramos repetidos. Si el genoma fuera la canción Macarena, sería sencillo reorganizar su estribillo a partir de sus fragmentos descolocados: “alegría, Macarena”, “dale a tu cuerpo”, “alegría y cosa buena”, “que tu cuerpo es pa darle”. Sin embargo, sería más engorroso averiguar que ese estribillo aparece 15 veces en la canción o intuir la triple repetición en “Macarena, Macarena, Macarena, que te gustan los veranos de Marbella”.
El ADN de una persona aparece en cada una de sus células, agrupado en 46 paquetes, los cromosomas, que son estructuras en forma de madeja de hilo. Dos de los cromosomas, X e Y, determinan el sexo. La mayoría de las mujeres tienen dos cromosomas X. En los hombres, lo habitual es tener un X y un Y. El cromosoma Y contiene la información genética que hace que se desarrollen los genitales masculinos en el embrión, pero también tiene otros papeles esenciales. Los hombres que carecen de cromosoma Y en algunas de sus células —por causas como la adicción al tabaco y el envejecimiento— tienen mayor riesgo de sufrir cáncer, alzhéimer y enfermedades del corazón.
El consorcio, bautizado T2T y liderado por los Institutos Nacionales de la Salud de EE UU, ya publicó el año pasado el primer genoma humano absolutamente completo, letra a letra, pero todavía faltaba por leer entero el enigmático cromosoma sexual masculino. Era “el último territorio inexplorado del ADN humano”, según el biólogo Tomàs Marquès Bonet, del Instituto de Biología Evolutiva, en Barcelona.
Asombrosa variabilidad
Otro equipo internacional de científicos, el Consorcio de la Variación Estructural del Genoma Humano, publica este miércoles las secuencias casi completas de otros 43 cromosomas Y de personas de diferentes partes del mundo, mostrando una asombrosa variabilidad. Hay hombres con 45 millones de letras en su cromosoma Y, mientras otros rozan los 85 millones. “Esto es especialmente importante para la investigación biomédica, ya que las variantes estructurales del Y están en la raíz de muchas características y enfermedades”, señala Marquès Bonet, que no ha participado en estas investigaciones.
El biólogo Bernardo Rodríguez subraya que la mitad del cromosoma Y se resistía desde hace décadas. “Faltaba la mitad que es altamente repetitiva. Si fuera el puzle de un paisaje, quedaban por colocar las piezas del cielo azul”, apunta Rodríguez, del Laboratorio Europeo de Biología Molecular, en Heidelberg (Alemania). El consorcio T2T calcula que el genoma humano tiene unos 20.000 genes —segmentos cortos de ADN— con recetas para fabricar proteínas, pero solo 106 de ellos están en el cromosoma Y. Uno es el gen SRY, llamado “gen determinante masculino” porque hace que se formen los testículos en el embrión.
NICK GONZALES/UC SANTA CRUZ
Rodríguez destaca que se ignoraba la existencia de 41 de estos genes del cromosoma Y. “Ahora hay que ver qué papel tienen. Además, se está observando que estas regiones que faltaban son las más variables del genoma, porque, al ser muy repetitivas, cambian mucho de un individuo a otro”, apunta el investigador, miembro del Consorcio de la Variación Estructural del Genoma Humano. “Acceder al cromosoma Y puede llevar a descubrir nuevas variantes asociadas a enfermedades, incluido el cáncer”, opina. La genetista Karen Miga, codirectora del consorcio T2T e investigadora de la Universidad de California en Santa Cruz, ha afirmado en un comunicado que su objetivo es que los datos estén disponibles para la comunidad científica internacional.
La mitad de los hombres sufrirá un tumor maligno antes de los 85 años, frente a apenas un tercio de las mujeres, según la Sociedad Española de Oncología Médica. La mayor susceptibilidad masculina a los tumores se explica por el mayor consumo de tabaco y alcohol, pero también por entresijos biológicos, como la pérdida de material genético del cromosoma Y a lo largo de la vida, según mostró en 2020 el equipo del bioinformático Juan Ramón González. “Este estudio abre nuevas perspectivas para comprender cómo la pérdida del cromosoma Y se asocia con una mayor incidencia de ciertas enfermedades y mortalidad en los hombres”, sostiene González, del Instituto de Salud Global de Barcelona.
La diversidad del ser humano
Los avances tecnológicos han hecho posible la conquista del cromosoma Y. Las máquinas de la empresa británica Oxford Nanopore permiten ahora leer millones de letras seguidas, con fallos que son corregidos con la herramienta estadounidense PacBio, que logra una lectura precisa de tramos de más de 20.000 letras. González aplaude que por fin haya una secuencia de referencia del cromosoma Y. “La ventaja principal de este estudio radica en su aplicabilidad, ya que posibilita el análisis eficiente de millones de genomas pertenecientes a diversas poblaciones”, celebra.
El bioinformático subraya que este trabajo también podría ser crucial en la medicina forense y en la investigación de la evolución humana, puesto que un hombre hereda el cromosoma Y de su padre, que a su vez lo heredó de su padre, formando una línea directa. Por eso, el cromosoma sexual masculino de un hombre será prácticamente idéntico al de sus hermanos y al de otros parientes por vía paterna. Y esa información es muy útil tanto para identificar a un asesino en serie por su ADN como para seguir el rastro de las migraciones a lo largo de los siglos.
El actual genoma de referencia, denominado GRCh38, es un mosaico de información genética, procedente al 70% de un hombre que se presentó en 1997 como voluntario al Proyecto Genoma Humano en Estados Unidos porque leyó un anuncio en el periódico The Buffalo News. El primer borrador se presentó en 2001 a bombo y platillo, pese a estar muy incompleto, y desde entonces la comunidad científica ha utilizado ese referente para buscar variantes genéticas asociadas a enfermedades.
El consorcio T2T ha terminado ahora su alternativa: la secuencia realmente completa de un genoma humano, bautizada CHM13, a la que ahora se incorpora el cromosoma Y. Pero los ancestros de este genoma son mayoritariamente europeos, así que otro consorcio internacional ultima un pangenoma que incluirá 350 genomas completos de todo el mundo, para reflejar la diversidad genética del ser humano.
Manuel Ansede es periodista científico y antes fue médico de animales. Es cofundador de Materia, la sección de Ciencia de EL PAÍS. Licenciado en Veterinaria en la Universidad Complutense de Madrid, hizo el Máster en Periodismo y Comunicación de la Ciencia, Tecnología, Medioambiente y Salud en la Universidad Carlos III